Tras su primera experiencia como técnico en Racing Club –en el cual asumió instantáneamente luego de dejar la actividad futbolística- cosechó algunos resultados positivos, pero sin el aval de los dirigentes del club para que siguiera al frente del primer equipo, Diego Simeone tendría su primer desafío fuerte: Estudiantes de La Plata, el 18 de Mayo del 2006, firmaría su primer contrato de cara al Torneo Apertura 2006.
Con la presencia de quien se convertiría años más tarde en uno de los grandes ídolos de la institución, Juan Sebastián Verón, el Cholo tenía por delante un objetivo más que grande: Salir campeón, y lo logró. Tras estar por debajo de Boca Juniors durante todo el torneo, las últimas dos fechas marcaron un quiebre para ambos equipos; tal así que llegaron a la finalización del campeonato en igualdad de puntos y debían definir en un partido desempate al próximo campeón.
El encuentro tuvo como escenario el Estadio de Vélez Sarsfield, fue victoria para el Pincharrata con goles de José Sosa y Mariano Pavone, el Xeneize se había puesto en ventaja con el tanto de Martín Palermo. Tras ese resultado, el actual entrenador del Atlético Madrid, cortó con una racha de 23 años sin festejos locales para el conjunto platense, el último campeonato fue el del Torneo Nacional de 1983.
Simeone estaría a cargo del plantel profesional del León hasta fines de 2007, más precisamente el 7 de Diciembre de dicho año, el entrenador dejaría su cargo tras no llegar a un acuerdo con los directivos del club en aquel momento. Marcó un camino en el club de 1 y 57, con 58 partidos dirigidos, de los cuales ganó 33, empatando 15 y perdieron 10, con el campeonato del 2006 y, una de las victorias más importantes en la historia de los clásicos: 7 a 0 sobre Gimnasia de La Plata, el Cholo sería de los directores técnicos más recordados por los hinchas de Estudiantes.